La serie se desarrolla en Ciudad Central (Downtown City), una ciudad basada en Nueva York. La historia sigue a Blythe Baxter y a su padre que se mudan a un apartamento de Ciudad Central cuyo edificio en el que se encuentra tiene en la planta baja la Littlest Pet Shop, una tienda de accesorios de mascotas que también cuenta con un campamento para ellas. Todo comienza cuando descubre que puede entender y hablar con los animales de dicho campamento. Estos aprovechan su condición para pedirle que salve a la Littlest Pet Shop de su cierre debido a una quiebra de la dueña, dicha quiebra es causada por una tienda mucho más grande y que deja a la Littlest Pet Shop sin clientes. Blythe acepta y tras salvar la tienda de su inminente cierre, la dueña la contrata como empleada de la Littlest Pet Shop, comenzando así sus aventuras.