Serialul se învârte asupra trei fetițe, Blossom, Bubbles și Buttercup, cunoscute ca fetițele Powerpuff, care dețin din naștere superputeri. Au fost create prin combinarea ingredientelor zahăr, condimente și tot ce-i drăguț (sugar, spice and everything nice în engleză) la care s-a adăugat accidental elementul X (engl.: Chemical X). Ele își dedică viața luptei împotriva criminalității și a răului din lume în orașul Townsville, alături de creatorul și totodată tatăl lor adoptiv, Profesorul Utonium.
